手性磷酸催化烯烃的不对称转移氢化实现固有手性八元氮杂环动态拆分

 研究背景

固有手性分子（尤其是中环化合物）因具有刚性三维结构，在不对称催化中展现出潜在应用价值却长期被忽视。含氮八元环广泛存在于天然产物、生物活性分子和功能材料中，当这类分子缺乏手性碳等传统手性单元，但环上富$sp^2$碳时，会形成稳定的鞍形构象从而表现出固有手性。目前这类固有手性八元氮杂环的对映选择性合成仍面临挑战，虽已有不对称成环、动力学拆分（KR）/动态动力学拆分（DKR）等方法，但针对10-取代三苯并氮杂䓬类固有手性化合物的高效合成方法仍待开发。

不对称氢化是构建碳基手性中心的重要手段，本文将其应用于无新立体中心生成的简单烯烃，借助手性催化剂对原有手性单元的识别，可实现外消旋体的动力学拆分，而亚氨基氮的氢键位点为手性磷酸（CPA）催化的不对称转移氢化提供了可行性。

 核心问题

如何开发基于CPA催化的不对称转移氢化策略，实现固有手性10-乙烯基三苯并氮杂䓬的高效动力学拆分？

明确该动力学拆分反应的最优条件、底物适用范围及官能团耐受性。

阐释氢化产物在酸性条件下易消旋、而未反应底物光学稳定的原因及具体机理。

 研究方法和主要内容

反应条件优化与核心结果

以外消旋10-(E-2-苯乙烯基)三苯并氮杂䓬（1a）为模型底物，汉斯酯（HE）为氢源，系统筛选CPA催化剂、氢源、溶剂等反应条件，核心优化结果如下：

- 最优催化剂：含9-蒽基的BINOL衍生CPA（C₃）对映选择性最优，其他CPA催化剂效果显著降低。

- 最优氢源：汉斯甲酯（HE2）为氢源时拆分效果最佳，叔丁酯（HE4）因空间位阻完全无氢化活性。

- 最优溶剂：甲苯为溶剂时，未反应底物(+)-1a的对映体过量值（ee）达99%（收率47%），氢化产物(-)-2a收率52%（ee77%）。

- 关键添加剂：5Å分子筛是抑制氢化产物消旋的关键，移除后氢化产物完全消旋，而底物光学纯度基本不受影响。

最优反应条件：(±)-1（0.1 mmol）、HE2（0.6当量）、C3（10 mol%）、5Å分子筛（25 mg），甲苯为溶剂，25℃反应24 h。

底物范围与官能团耐受性

在最优条件下，考察了10-位烯烃取代基、氮杂环骨架修饰的底物兼容性，均表现出良好的反应效率和高对映选择性：

- 苯乙烯基取代底物：苯环对位含给电子基（-Me、-OMe）、吸电子基（卤素、-CF₃、-NO₂）的底物均能耐受，未反应底物ee达90%以上；间位/邻位取代、萘环替代苯环的底物对反应无明显影响，ee保持90~97%；吡啶环取代因与CPA发生竞争性氢键作用，完全抑制氢化反应。

- 烷基取代烯烃底物：不同链长烷基、环丙基、酯基取代的乙烯基底物均能实现对映选择性氢化，动力学拆分效果良好；存在分子内氢键的顺式烯醇式底物完全无反应活性，证实氢键位点对CPA催化的重要性。

- 氮杂环骨架修饰底物：环上C₁₂、C₁₃位的各类取代底物均适用于该反应，未反应底物ee达90%~>99%，展现出优异的骨架兼容性。

反应机理与消旋原因探究

 （1）动力学拆分反应机理

CPA通过氢键同时活化底物中的α,β-不饱和亚胺基和汉斯酯，形成过渡态后对映选择性识别外消旋底物的两个立体异构体，发生立体可控的1,4-共轭加成生成烯胺中间体，经互变异构得到氢化产物(-)-2a；而另一种立体异构体因与催化剂匹配性差未发生反应，最终实现外消旋氮杂䓬的动力学拆分。

 （2）氢化产物消旋机制

- 实验验证：氢化产物(-)-2a在甲苯中热稳定性优异，消旋能垒ΔG达32.4 kcal/mol（110℃下半衰期38.7 h）；但在水（5.0当量）和磷酸二苯酯（10 mol%）存在下，20℃时半衰期仅16.5 min（ΔG=21.8 kcal/mol），快速消旋；未反应底物(+)-1a在相同酸性条件下因水分子更易对其双键发生1,4-加成，反而表现出光学稳定性。

- DFT计算：酸性条件下，水分子对氢化产物亚胺基的亲核加成是速率控制步骤，能垒为22.3 kcal/mol，与实验值（21.8 kcal/mol）高度吻合；亲核加成生成的水合中间体易发生开环，进而经关环实现消旋，揭示了氢化产物酸敏性的本质。

实用性验证与产物转化

- 放大反应：将反应规模放大至1 mmol，仍能高效实现动力学拆分，(+)-1a收率47%、ee 98%，展现出良好的工业应用潜力。

- 产物衍生化：

无酸条件下，(+)-1a经Pd/C/H₂氢化可高收率（95%）、高对映选择性（ee97%）得到(+)-2a；

(+)-1a经m-CPBA氧化生成N-氧化物3（收率84%，ee99%），其与二苯基氧化膦的迈克尔加成能非对映选择性生成产物4（收率83%，无对映体流失）；

利用氘代汉斯酯和氘代底物，可成功合成同位素非对映体5和6，且能通过NMR光谱明确区分。

 结论

开发了一种基于CPA催化的不对称转移氢化策略，实现了固有手性10-取代三苯并氮杂䓬的高效动力学拆分。该方法无需生成新的立体中心，通过CPA对鞍形氮杂环的精准识别，实现了烯烃侧链的对映选择性氢化，反应条件温和、官能团耐受性广、收率和对映选择性优异（未反应底物ee最高达99%）。明确了氢化产物在酸性条件下因亚胺基的酸促水合-开环-关环过程易消旋，而未反应乙烯基底物在相同条件下光学稳定的构效关系；通过无酸氢化可高对映选择性获得氢化产物，DFT计算和实验研究阐明了氢化产物的消旋机理。

ACS Catalysis. 中科院广州生物医药与键康所罗爽、朱强