芯耀
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作者：青岛大学李文军、赵立兴，南方科技大学李鹏飞等
研究背景
炔丙醇是合成化学中多功能的构建模块，可通过手性磷酸（CPA）催化α-官能化炔丙醇（α-FPAs）脱水，原位生成缺电子受体并实现不对称加成。β-萘酚作为重要合成骨架，可作为辅助基团引入α-FPAs，此前研究中α-(2-羟基萘-8-基)炔丙醇能在CPA催化下原位生成炔基-8-亚甲基萘-2(8H)-酮并发生1,6-加成，但炔基官能团的反应潜力尚未充分开发。
轴手性四取代联烯的有机催化对映选择性构建是合成化学中的重要方向，而对炔基-8-亚甲基萘-2(8H)-酮的不对称1,8-加成反应尚未被报道，本研究基于此探索新型合成路径。
核心问题
如何以α-(2-羟基萘-8-基)炔丙醇为前体，通过原位生成炔基-8-亚甲基萘-2(8H)-酮，实现与2-芳基吲哚的有机催化对映选择性1,8-共轭加成？
筛选并确定该反应的最优催化体系与反应条件，实现轴手性四取代联烯的高效、高对映选择性合成。
探究反应的底物普适性，明确各类取代基对反应产率和对映选择性的影响，并揭示反应的作用机制。
研究方法和主要内容
反应条件优化与核心结果
以8-(1-羟基-1-苯基-3-(三乙基硅基)丙-2-炔-1-基)萘-2-醇（1a）和2-苯基吲哚（2a）为模型底物开展条件优化，核心结果如下：
- 催化剂筛选：CPA-1为最优手性磷酸催化剂，其他CPA催化剂（CPA-2~CPA-8）均无法提升对映选择性，部分甚至导致对映选择性完全丧失。
- 溶剂筛选：苯甲醚（anisole）为最佳溶剂，相比二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，能显著提升产物对映选择性（ee从70%提升至82%）。
- 其他条件优化：调整反应浓度为1.0 mL苯甲醚、底物摩尔比1a:2a=1:1.5、反应时间96 h，催化剂负载量降至5 mol%时，目标产物(S)-3aa产率达90%，对映选择性达90% ee，为最优反应条件。
最优反应条件：1a（0.05 mmol）、2a（0.075 mmol）、CPA-1（2~5 mol%），苯甲醚（1.0 mL）为溶剂，室温搅拌96 h，产物分离产率90%，ee值90%。
底物范围与官能团耐受性
在最优条件下开展底物普适性研究，分别考察α-官能化炔丙醇（1）和2-取代吲哚（2）的底物范围，均表现出良好的兼容性：
（1）α-(2-羟基萘-8-基)炔丙醇底物（1）
- 硅基取代基：三甲基硅基（1b）产物ee达91%（产率80%），叔丁基二甲基硅基（1c）产率88%（ee 85%），三乙基硅基为最优硅基取代。
- 芳环取代基：芳环上含吸电子基（F、Cl、Br）和给电子基（Me）的底物，产物产率87~90%，ee值76~90%。
- 芳环类型：2-萘基取代底物（1j）产率89%、ee 83%；链烷烃取代炔丙醇（1k）反应性优异，产率87%且ee达94%（最高ee值）。
（2）2-取代吲哚底物（2）
- 2-芳基吲哚芳环取代：芳环含吸电子基（F、Cl）和给电子基（Me、MeO）的底物，产物产率83~95%，ee值82~93%，取代基对反应影响较小。
- 烷基取代吲哚：2-甲基吲哚（2i）反应效率和立体选择性显著下降，产率70%、ee仅64%。
- 吲哚环取代：吲哚环5/6位含F、Cl、Br取代的底物，产物产率79~95%，ee值81~90%，卤素取代基兼容性良好。
整体反应产物产率范围70~95%，对映选择性64~94% ee，轴手性四取代联烯的绝对构型通过电子圆二色谱（ECD）确定为S型，其他产物构型通过类比推定。
反应的实用性与控制实验
（1）放大实验
将反应规模放大至1.25 mmol（1a）和1.88 mmol（2a），苯甲醚25.0 mL，室温反应95 h，目标产物(S)-3aa分离产率88%，ee值91%，保持高效高对映选择性，证明反应具有工业化应用潜力。
（2）控制实验（探究关键官能团作用）
- 吲哚氨基甲基化：产物产率85%但ee骤降至17%，说明吲哚环游离氨基对反应活性和立体选择性至关重要。
- 酚羟基缺失：无产物生成，证明α-炔丙醇中的酚羟基是反应发生的必要基团。
- 吲哚芳环取代位置改变：3-苯基吲哚与底物1a反应产率仅36%、ee 42%，2-芳基取代是保证反应效率和立体控制的关键。
（3）产物转化
轴手性联烯产物(S)-3aa与PhNTf₂在DMAP、Et₃N存在下反应，可顺利转化为(S)-4aa，产率85%且无对映选择性损失，证明产物可进一步官能化，具有后续衍生潜力。
反应机理
结合实验结果和相关文献报道，提出手性磷酸催化的串联反应机理：
α-(2-羟基萘-8-基)炔丙醇在CPA催化下发生脱水反应，原位生成炔基-8-亚甲基萘-2(8H)-酮（缺电子共轭体系）；
CPA同时活化缺电子共轭体系和2-芳基吲哚亲核试剂，实现对映选择性控制；
2-芳基吲哚对炔基-8-亚甲基萘-2(8H)-酮发生1,8-共轭加成，形成乙烯基自由基中间体；
中间体经立体专一性的异构化/偶联，最终生成轴手性四取代联烯，产物绝对构型由CPA的手性环境诱导决定。
结论
本研究首次实现了α-(2-羟基萘-8-基)炔丙醇与2-芳基吲哚的有机催化对映选择性反应，在合适的手性磷酸（CPA-1）催化下，通过原位生成炔基-8-亚甲基萘-2(8H)-酮，经不对称1,8-共轭加成高效合成一系列轴手性四取代联烯，产物分离产率70~95%，对映选择性64~94% ee。该研究确立了2-羟基萘-8-基作为高效辅助基团的应用价值，拓展了醌甲基化物的化学研究范畴，同时首次实现了炔基-8-亚甲基萘-2(8H)-酮的不对称1,8-加成反应，为轴手性四取代联烯的合成提供了新的实用路径。
